Science：癌症免疫疗法从新靶点——VISTA

虽然本机需要强大的致病来对防染病，但病原体也必须控制这种加成的风力，以免对健康许多组织造成后果。在过去10年里，旧金山生功用学家Randolph Noelle耶鲁大学小组不太不太可能找到了许多被病原体用来“升温”致病的分子时会。不过，尽管这些被专指“负性起始适度突变”的分子时会上时会是有益于的，能够通过适度T蛋白质对自身上皮细胞的致病来受到限制性疟疾的发展，但它们也时会像“车轮”一样受到限制病原体对癌蛋白质的攻击。VISTA就是这类负性起始适度突变当中的一种, 在结核病免疫依赖性当中起着关键起到。

VISTA以外专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今世界被找到的其它在活化的T淋巴蛋白质上表述的负性起始适度突变不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上表述的依赖性性蛋白。原先已有证据得造出结论，敲除VISTA等位基因时会大大上调T蛋白质内源性的防免疫力。

在1月初17日当前刊造出于Science时代周刊上的一项研究工作当中，Noelle耶鲁大学小组全面调查结果了VISTA在维持naïve T蛋白质呐喊和耐不受方面的机能[1]。

研究工作找到，VISTA的等位基因纠正时会造成了naïve T蛋白质亚群的原先分布：呐喊（不社会活动）亚群突造出减少，潜意识样作用于T蛋白质亚群上升。在不足固有VISTA表述的情况，naïve T蛋白质在密切相关遗传和转录程度发挥为时会对T蛋白质蛋白和蛋白质突变刺激消除更强的声势浩大。VISTA等位基因纠正或用血清阻塞VISTA时会造成了上皮细胞上皮细胞T蛋白质突造出逐次以及适应性减缓。不过，在炎症条件下，VISTA在上皮细胞上皮细胞T蛋白质上的表述减缓，其受到限制 naïve T蛋白质声势浩大的能力时会消失。研究工作者们看来，这些找到得造出结论，VISTA是naïve T蛋白质一个多样的负性起始蛋白。

Noelle耶鲁大学表示，VISTA不太可能是适度结核病和性疟疾性疟疾当中致病一个有意思的小分子。就像其它负性起始适度突变一样，在结核病当中阻塞VISTA就时会弱化宿主消除防上皮细胞致病的能力。

事实上，以外，已有靶向VISTA的用药踏入临床研究工作阶段，如CA-170。

CA-170是一款选择性靶向PD-L1和VISTA的口服大分子时会双重拮防剂。根据其合作开发商之一Curis该网站介绍，VISTA与PD-L1具有雷同的结构，两者都是T蛋白质机能的有效依赖性突变。原先已有动功用研究工作得造出结论，PD-1/PD-L1相互起到以及VISTA的联合阻塞可改善某些假设当中的防加成[2]。临床前数据辨识，CA-170在多种假设当中发挥造出了类似PD-1或VISTA血清的防起到，且毒理学研究工作推论其是安以外的。

2月初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并筹划一项IIb/III期随机研究工作，在约240亦然非鳞状非小蛋白质脾炎(nsNSCLC)病症当中评核CA-170联合放化疗的。往年，Aurigene曾在EMSO上刊造出CA-170疗程在在（有数nsNSCLC）病症的IIa期“棍子研究工作”的临床数据。研究工作结果辨识，与各种PD -1/PD-L1血清相比，CA-170在nsNSCLC病症当中辨识造出了较好的耐用性和精确性。数据支持CA-170有不太可能成为nsNSCLC的疗程选择。

除了大分子时会CA-170，Curis还在去年1月初从ImmuNext的公司获取了合作开发和商业化用于结核病疗程的VISTA血清的代理商以外球权利，有数ImmuNext的领先化合功用CI-8993（原先为JNJ-61610588）——一款始终保持临床阶段的VISTA嘌呤。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen联合合作开发。2016年，Janssen原先启动了CI-8993的临床研究工作，在Ia期试验当中评核其疗程中后期实体瘤的耐用性、药代凝聚态和药效学。研究工作招募了12亦然病症，其当中1亦然病症造显现出来了与蛋白质突变释放遗传性方面的剂量受到限制副起到。之后，Janssen选择结束研究工作，ImmuNext原先获取了对CI-8993的控制权。根据当前的协议，Curis计划在2020年原先原先启动CI-8993的Ia/Ib期研究工作。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源功用），最先于2011年3月初由Noelle耶鲁大学小组找到。刊造出于Journal of Experimental Medicine时代周刊上的文章揭示，VISTA是负适度T蛋白质加成的一种新型免疫适度分子时会，不太可能在性疟疾的发展以及结核病免疫监视当中发挥着起到[3]。旋即7月初，耶鲁大学陈列有平系主任小组在The Journal of Immunology时代周刊上刊造出的一项研究工作并称，他们找到了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在小鼠多种许多组织（有数肝脏、胸腔、中枢神经系统、脾、肌肉、肾脏、生殖器等）当中以及胎盘蛋白质表面为广泛表述[4]。

不久，陆陆续续有与VISTA（PD-1H）方面的研究工作刊造出。两三年前，思坦维在合作开发PD-1血清的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度分子时会，并原先启动方面血清的研发。然而，由于原先之前未鉴别造出VISTA（PD-1H）的配位或蛋白，针对该小分子的用药研发工作不受到了一定的阻碍。不过，近两年，生功用学家们报道了一些方面方面。亦然如，2018年9月初，来自RCompanyD Systems的公司的研究工作人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路依赖性有本机T蛋白质机能[5]。而2019年10月初，来自BMS的小组在一篇Nature文章当中揭示，VISTA（PD-1H）在酸性pH条件下（如微一个环境当中一样）选择性地作准备和依赖性T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)甘氨酸内源性其与吸附和共依赖性蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择以次糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。研究工作还确认，在酸性一个环境下选择性阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起到的血清都能在体外反败为胜VISTA内源性的免疫依赖性[6]。

除了这些找到，陈列有平系主任及其同事去年1月初在PNAS时代周刊上刊造出了一项不可忽视研究成果，揭示了有本机VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点项目研究工作了VISTA(PD-1H)外观上结构对其机能的贡献，这些找到对以后的用药研发具有不可忽视指导意义[7]。

上都来说，尽管不像PD-1一样大不受欢迎，但VISTA（PD-1H）应该时会越来越不受追捧，且是一个倒是的小分子。前期研究工作辨识，靶向VISTA（PD-1H）的血清联结位点不同就时会带来完以外相反的两种结果，一种是作用于VISTA（PD-1H）依赖性致病，另一种是依赖性VISTA（PD-1H）作用于致病。对VISTA（PD-1H）配位或蛋白的认识越来越清晰将有利于后续的用药研发。究竟该小分子最终能不可无毒，要各不相同能否抽样造出“合适的血清”。尽管以外这一应用还有很多不得而知，但由于VISTA（PD-1H）血清既有疗程性疟疾性疟疾的商业价值（补足：陈列有平系主任小组2019年12月初刊造出在Science Translational Medicine上的一篇研究工作找到，给化脓性假设小鼠注射PD-1H难受性血清后，小鼠不仅发作早先，皮肤疟疾也得以升温[8]），也有防的希望，因此，是一个值得不久探索和跟进的小分子。

方面文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表述的研究工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 陈列有平小组破天荒两文报道PD-1H免疫依赖性通路在性疟疾病当中的起到